ولی امر مسلمین جهان حضرت آیت‌الله خامنه‌ای  با اشاره به طرح برخی مسائل از جانب افراد سهل‌اندیش و سهل‌انگار درخصوص مذاکره با آمریکا، گفتند: این افراد می‌گویند چگونه است که حضرت علی علیه‌السلام و حضرت امام حسین علیه‌السلام با دشمنان خود مذاکره کردند اما اکنون با مذاکره با آمریکا مخالفت می‌شود؟
ایشان در پاسخ به این شبهه افزودند: چنین تحلیلی درخصوص مسائل تاریخ اسلام و مسائل کشور، نهایت ساده‌اندیشی است زیرا حضرت علی علیه‌السلام با زبیر و حضرت امام حسین علیه‌السلام با عمربن‌سعد، مذاکره به معنای امروز یعنی معامله نکردند بلکه هر دوی این بزرگواران به طرف مقابل خود نهیب زدند و آنها را نصیحت به خداترسی کردند.
رهبر انقلاب اسلامی گفتند: متأسفانه عده‌ای برای توجیه مذاکره‌ی جمهوری اسلامی ایران با شیطان بزرگ، با نگاهی عوامانه، اینگونه مسائل را در روزنامه‌ها، سخنرانی‌ها و فضای مجازی مطرح می‌کنند، که کاملاً اشتباه است.
رهبرفرزانه جهان اسلام  با تأکید بر اینکه ایران هیچ مخالفتی با اصل مذاکره با کشورها، اعم از اروپایی و غیراروپایی ندارد، خاطرنشان کردند: اما در مورد آمریکا موضوع متفاوت است زیرا آنها تعریفی که از مذاکره با جمهوری اسلامی ایران کرده‌اند، به معنای نفوذ و باز کردن راه برای تحمیل است.
ایشان با اشاره به همراهی و همکاری آمریکا و جریان صهیونیستیِ ضد بشریت، تأکید کردند: مذاکره با آمریکا به معنای باز کردن مسیر برای نفوذ در عرصه‌های اقتصادی، فرهنگی، سیاسی و امنیتی کشور است.
رهبر انقلاب اسلامی با اشاره به مذاکرات اخیر هسته‌ای گفتند: در این مذاکرات، طرف مقابل، تلاش داشت، از هر فرصتی برای نفوذ استفاده کند و حرکتی بر خلاف منافع ملی کشور انجام دهد، البته مذاکره‌کنندگان ایرانی، حواسشان جمع بود، اما بالاخره آمریکایی‌ها در جاهایی فرصت پیدا کردند.
حضرت آیت‌الله خامنه‌ای گفتند: مذاکره با آمریکا ممنوع است زیرا این مذاکره نه تنها هیچ نفعی ندارد بلکه ضررهای بیشماری نیز دارد.
رهبر انقلاب گفتند: شرایط کنونی از لحاظ فعالیت‌ها و تلاش‌های دشمنان جمهوری اسلامی که ما بر آنها احاطه‌ی اطلاعاتی نیز داریم، مقطع مهمی است زیرا آنها به دنبال تغییر محاسبات مسئولان و تغییر افکار مردم درخصوص مسائل انقلابی، دینی و مصالح ملی کشور هستند.
ایشان با تأکید بر اینکه در موضوع تغییر افکار مردم، هدف اصلی جوان‌ها هستند، جوانان را به هوشیاری بیش از پیش فراخواندند و افزودند: البته به لطف خداوند جوانان ما در دانشگاه‌ها و همچنین در نیروهای مسلح بیدار و پای کار هستند و من از این جهت هیچ نگرانی ندارم.
همچنین در ادامه امام خامنه ای (حفظه الله) با اشاره به سالروز مباهله و ایستادگی پیامبر اسلام صلی‌الله‌علیه‌و‌آله‌و‌سلم و خاندان مطهر ایشان در مقابل جریان کفر، خطاب به جوانان انقلابی کشور، تأکید کردند: همان‌گونه که در قضیه‌ی مباهله در صدر اسلام، همه‌ی ایمان در مقابل کفر قرار گرفته بود، امروز نیز در جمهوری اسلامی ایران، همه‌ی ایمان در مقابل کفر قرار گرفته است و همانگونه که در آن زمان صفای معنوی پیامبر صلی‌الله‌علیه‌و‌آله‌و‌سلم و خاندان ایشان توانست دشمن را از میدان خارج کند، امروز هم ملت ایران با اقتدار معنوی خود، دشمن را از میدان خارج خواهد کرد.